如何正確應對美國FDA監管 ——中國醫療器械制造商和美國監管合規

美國食品藥品監管局FDA主要負責針對進入美國市場的各類產品制定監管規則，并針對監管規則進行系統化管理。具體來說，FDA的首要任務是制定和實施與醫療器械生產相關的規章制度， 同時包括與體外診斷設備相關的規定。

自2008年至2014年，FDA實施的境外檢查數量增長超過兩倍，值得一提的是，中國已成為高頻檢查地區之一。對于打算把美國作為全球化發展目的地的中國醫療器械制造商們而言，該趨勢意味著挑戰巨大。境外監管合規已成為制造廠商們不斷發展，走向成熟的頭號阻力。

對于那些有野心打入美國市場卻對美國FDA醫藥監管和實施細則不熟悉的中國醫療器械制造商們而言，面對中美監管中存在的差異，做到符合美國監管要求，尤其是符合美國食品藥品監管局（FDA）的監管要求顯得尤為重要。厘清中美監管各項合規細微差別的任務也是十分艱巨。

2015年十月，中國在“十三五”規劃中列出了核心投資主題，其中強調了醫療器械和醫療診斷，兩者被視為支持中國醫療健康事業發展的重要經濟支柱。FDA中國，通過其地方辦事處和相關部門強調，中國出口企業不僅需要符合監管要求，還要加強在合規、數據真實性、產品設計、制造、包裝、標簽、倉儲、安裝和服務流程方面的良好生產規范（GMPs）建設。制造商們積極應對監管合規視為企業責任，良好的合規意識幫助制造商們打造一條安全的全球供應鏈。

1.讓制造商避免監管處罰的重要步驟

醫療器械制造商們需要避免出現質量違規的情況，以免危及其進入美國高端醫療市場。為符合FDA質量體系要求，制造商們需要建立規范化，系統化 的質量檢查流程，確保流程詳細備案，以便日后應對合規審計。

對于那些經常違背FDA規則的中國企業，常見陷阱出現在產品設計變化上。即便是產品的簡單更改，表面看起來微不足道，實際上也會涉及到重要的合規事宜。例如由于供應商更換引起的數字化界面更新、制造設備更新、軟件 升級、生產流程優化，企業可能認為只是多調整了一點外觀裝飾而已。企業也可能忽略包裝、標簽以及流程上的變化帶來的實質性影響。然而，FDA要求更嚴格，任何產品上的 細微改變和生產過程中的流程變更，都需要預先在嚴格控制的基礎上進行 全面評估，并在備案后方可應用到產品上。

對于企業遵守FDA監管法規來說，此類變化的合理控制顯得十分重要，有必要將其嚴格融入到公司的質檢體系中去。同時，對于公司來說，管理層不僅僅是承擔違規帶來的處罰，更應該在公司產品和生產流程的質量管理上承擔重大責任。通常情況下，質量管理責任若委托給指定部門負責人，如質量監測經理，那么他或她需要直接向管理層匯報。

最終，建立一個健康、全面、細致的質量管理系統是避免監管責罰最直接的解決方案。FDA在“聯邦法規第 21條”Code of Federal Regulations Title 21 (21 CFR))中列出了具體的指導意見。這份具有普遍適用性的規 章制度已公布在聯邦登記處，該制度已全面覆蓋了從產品設計到生產的整個醫療產品價值鏈。作為全球范圍內其他監管機構的重要參考，FDA在自2015年實行至今的生產規范(GMPs) 要求里更新了指導意見，內容涵蓋了復合產品在單一實體結構下開發周期中的各個環節。該項指導意見被視為是在聯合設備基礎上的綜合創新，也是在此方向上向前邁出的重要一步。未來系統化的質量管理將會成為一種基本的運營模式，指導醫療器械制造商在復雜的生態系統中不斷發展進步，在符合FDA監管要求的基礎上，對價值鏈上的各個環節進行管理。

一般而言，理想的質量管理體系應該從設計、原材料、備案、設備、設施、工藝和預 防措施等方面進行全面把控。重要的是，只有建立在合理監管基礎上的管 理方式才能夠為企業營造更好的質量 管理環境。

2.細節決定成敗

醫療器械制造商發現FDA合規準則較復雜，尤其是當規則不明確，或者留有 解釋余地時。對企業來說，達到合規標準的有效措施是進行差距評估，即識 別制造商合規現狀與要求的合規水平，以及業內最優實踐之間的差距，常用 的解決辦法包括自我審計評估。

FDA 的模擬質量評估能夠讓制造商對比預 設基準，從而評估其表現。同時模擬質量評估也有益于建立行之有效的合規策略。在此基礎上，制造商應該對照所有監管要求做系統化復查，確保沒有任何要求被遺漏。一個常見問題是，制造商們需要確保整個流程能夠在中國企業的質量系統中備案。對于合規要求的詮釋可能遇到新的困難；例如，一個經理的簽名，無論是出于對處理 投訴的支持，還是無記錄證明時對缺 陷的糾正，都可能被FDA質量系統規則（FDA Quality System Regulation (QSR)）認為違規。在這方面，公司應該借助良好的技術架構和IT實施策略來實現自動反饋和數據分析，并通過啟用實時糾正方案，來確保質量缺陷的實時跟蹤。在某些情況下，當制造商收到FDA警告函時，可根據警告函內容，通過歷史數據來為自己辯護。

3.產品或生產流程發生變更時所面臨的質量管控——挑戰：行為準則

非正式溝通：避免私下口頭決定。申請發起人應當遵循書面審批流程，將申請正式變更的表格遞交至變更管理委員會完成審批。

申請資料不全：整個流程中，任何決策應做書面備份，包括支持變更的數據驗證和數據確認，實施計劃，以及生效時間。

培訓不足：有效的員工培訓對FDA QSR管理體系非常重要。FDA有可能懷疑變更時出現的實施誤差是培訓不充分所導致的。

綜合管理辦法：確保該質量體系能夠實現從變更申請發起，審核，評估，審批，實施到最終備案的全流程管理。

讓制造商們困擾的是，FDA通常會在讓 他們自主進行質量管控的時候留出發散空間。例如，制造商需要對已有設備 變更承擔責任，保證設備能夠安全有效的運行。因此，系統化流程變更管理 也被認為是質量管理體系至關重要的 一部分。具體來說，醫療器械設備管理 設計得過程中，需要對整個研發周期中 的所有設計變化進行審查，以確保所 有變化符合管理要求。

事實上，醫療器械制造商可能違反FDA質量體系的潛在風險有如下四個方面：

第一，美國FDA 21 CFR820.30(a)明確 規定，如果制造商缺乏監控程序設計 和書面備案，就不能夠證明他們具備程序設計監控能力和擁有相應的書面備案。

第二，缺乏更正協議和預防措施。依據 美國FDA 21 CFR820.100(a)，公司僅 提供更正措施和預防措施（CAPA）的 大體形式，實際上并未引用任何與更正 措施和預防措施CAPA相關的程序化 訓練，也未開始應用CAPA體系。

第三，依據美國FDA 21 CFR820.20(a)， 管理層未能確保質量管理制度化，以及缺乏完善的，已備案的，操作性強的 質量管理規定和工作目標。

最后，依據美國FDA 21 CFR 820.20(c)， 企業沒有建立符合管理層審查標準的 審查機制。最終，忽略上述任何一點或 者以上提及的全部質量管控措施都有可能對企業造成深遠影響。

從歷史角度來看，醫療器械行業盈利空間巨大，尤其在當今美國乃至全球 多數地區進入老齡化社會的趨勢下，該行業能夠抵御經濟下行帶來的風險。通過幫助醫療器械制造商加速在市場上資本化的進程，FDA合規專家和顧問將會對制造商進行合規指導，以應對FDA QSR以及ISO FDIS13485的 監管要求。

同時，他們還提供培訓，指導公司與FDA合作，了解監管義務，以及根據質量體系的合規要求對現有業務實施整合，以確保兩者兼容并包。隨著FDA境外監管要求的日益收緊，應該有定期對話，確保企業與中國FDA定期 溝通，以便及時了解合規要求上的最 新動態，使得中國醫療器械制造商們在 一個公平的競爭環境內發展。